斯德哥尔摩当地时间10月5日上午，卡罗林斯卡学院诺贝尔大会宣布了2026年诺贝尔生理学或医学奖得主。美国科学家卡尔·戴塞罗斯、德国科学家彼得·赫格曼和格奥尔格·纳格尔共同获得今年的奖项，以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学领域的发现。三位科学家各自获得三分之一的奖金，今年恰逢诺贝尔奖设立125周年，单项奖金从此前的1100万瑞典克朗提高至1200万瑞典克朗，约合人民币815万元。
他们获奖的技术，即光遗传学，已成为神经科学实验室中最重要的工具之一。借助这项技术，研究人员可以先让特定神经细胞表达一种对光敏感的蛋白，再用特定波长的光照射这些细胞，使其在毫秒级时间内被激活或抑制。这相当于给某一类神经元装上了可以由光控制的“开关”。
过去，科学家可以观察到大脑中的某些神经元在动物进食、睡眠、感到恐惧或形成记忆时变得活跃，但很难判断这些神经元是否直接参与这些行为。光遗传学出现后，研究人员可以主动打开或关闭其中一类神经元，观察动物的行为是否随之变化，从而更直接地判断某组神经细胞在睡眠、记忆、情绪、运动等过程中发挥的作用。
光遗传学的基础是一类被称为视紫红质的光敏蛋白。自然界中的许多生物需要感知光，人眼视网膜中的感光细胞依靠视蛋白接收光信号，一些微生物也有自己的光敏蛋白来感知周围环境。彼得·赫格曼长期研究莱茵衣藻，这是一种单细胞绿藻，能够根据光照方向游动。早在1991年，赫格曼与同事已经证明，衣藻受到光照后会快速产生离子电流，提示其细胞膜上存在一套可以直接响应光线的分子机制。
真正关键的突破发生在2000年代初。赫格曼和纳格尔等人逐步找到并解析了衣藻中的相关光敏蛋白。2002年，纳格尔、赫格曼及同事在《科学》发表研究，描述了后来被命名为Channelrhodopsin-1（ChR1）的蛋白，证明它本身就是一种能够被光直接打开的离子通道。一年后，他们又进一步研究了Channelrhodopsin-2（ChR2）。2003年的论文显示，ChR2是一种由光直接控制的阳离子通道，蓝光照射后，通道可以迅速打开，让带正电的离子穿过细胞膜。
对于神经科学来说，这个特性非常关键。神经元产生和传递信号本质上依靠细胞膜两侧离子的流动。当大量正离子进入神经元，膜电位发生变化，就可能触发一次动作电位，也就是神经元的“放电”。因此，新的问题很快出现：既然ChR2可以用光控制离子进入细胞，能不能把这种原本属于绿藻的蛋白装进哺乳动物神经元，再直接用光控制神经元放电？纳格尔等人在2003年的研究中已经证明，ChR2被放进哺乳动物细胞后依然能够工作，并指出这类蛋白可能被用于控制其他细胞的膜电位。接下来，需要有人真正把它带进神经系统。
戴塞罗斯的工作由此接上了前面的发现。2004年，刚刚在斯坦福大学建立实验室的戴塞罗斯开始尝试将ChR2用于神经元。他和团队利用病毒载体，将编码ChR2的基因送进培养皿中的神经细胞，使这种来自绿藻的光敏蛋白表达在神经元细胞膜上。实验结果比预想中更加理想。2005年，戴塞罗斯团队的爱德华·博伊登、张锋等人在《自然·神经科学》发表研究，发现只需要极短的蓝光脉冲，就可以让表达ChR2的神经元产生动作电位，控制精度达到毫秒级。
光遗传学迅速进入全球神经科学实验室。最初ChR2主要用于激活神经元，研究人员随后引入和开发了更多微生物视紫红质，让不同颜色的光能够执行不同操作。有些蛋白可以让神经元兴奋，有些可以抑制神经活动，还有一些经过工程改造后对更低强度或不同波长的光产生响应。这种方法改变了神经科学研究中的一个长期难题：相关性和因果关系。功能磁共振成像、电生理记录和神经成像可以告诉科学家，当动物进行某种行为时，哪些脑区或者哪些神经元正在活动，但一群细胞与某个行为同时出现并不能直接证明它制造了这个行为。光遗传学提供了一种更直接的实验方法，研究人员可以先找到一组可能参与某种行为的神经元，再人为打开或关闭这些细胞。如果动物的行为随之变化，就可以进一步判断这条神经回路在其中发挥的作用。
过去二十年，这种方法已被用于研究睡眠和觉醒、记忆、恐惧、奖赏、疼痛、进食、成瘾以及社会行为等大量问题，也被用于研究抑郁症、帕金森病、癫痫、自闭症等神经和精神疾病相关的神经回路。例如，2007年，戴塞罗斯等研究人员利用光遗传学控制小鼠下丘脑中的特定神经元，直接研究这些神经元与睡眠、觉醒之间的关系。此后，类似的实验不断扩展到负责奖赏、恐惧和运动等功能的神经回路。
光遗传学的应用也逐渐走出传统神经科学。研究人员开始尝试利用光控制心肌细胞、胰岛细胞以及其他具有电活动或细胞信号通路的组织。在临床研究方向，一个重要应用是视觉恢复。通过让失去正常感光能力的视网膜细胞表达光敏蛋白，科学家希望重新赋予这些细胞对光线产生反应的能力。目前这一方向已进入人体研究阶段。不过，光遗传学距离成为广泛使用的人体治疗方式仍有距离，目前绝大部分应用仍属于基础科研工具。要在人脑中使用经典光遗传学方法，通常需要把编码光敏蛋白的基因送入目标细胞，还需要将足够强的光送到深部组织，涉及基因治疗安全性、递送效率、长期表达以及植入式光学设备等一系列问题。
戴塞罗斯现任斯坦福大学生物工程系以及精神病学与行为科学系教授，同时是霍华德·休斯医学研究所研究员。他本人也是一名执业精神科医生，长期研究神经回路与精神疾病之间的关系。除光遗传学之外，他的团队还开发了CLARITY等脑组织透明化和成像技术。赫格曼是德国柏林洪堡大学实验生物物理学教授，长期研究微生物视紫红质、光感受和离子运输机制。他与戴塞罗斯此前已经共同获得多个重要科学奖项。2021年，两人与已故德国生物化学家迪特尔·奥斯特海尔特共同获得拉斯克基础医学研究奖，以表彰他们发现能够激活或抑制脑细胞的光敏微生物蛋白，并将其发展为光遗传学技术。纳格尔现任德国维尔茨堡大学分子植物生理学教授，他与赫格曼等人发现并命名了Channelrhodopsin-1和Channelrhodopsin-2，并证明这些蛋白能够作为直接由光控制的离子通道工作。在光遗传学的发展过程中，这些发现提供了最关键的一组分子工具。
从2002年发现Channelrhodopsin-1，到2003年确认ChR2的光门控离子通道功能，再到2005年实现毫秒级光控神经元，这几个连续的发现最终构成了今天光遗传学的技术基础。二十多年后，科学家已经可以在由数十亿个神经元组成的大脑中，挑出特定的一群细胞，再用一束光控制它们的活动。对神经科学来说，这束光提供的不只是另一种观察大脑的方法，它让研究人员第一次能够以极高的时间和细胞精度，对神经回路进行直接的因果实验。
