在透皮给药领域，水溶性药物的制剂开发一直面临挑战：部分药物在水中不稳定，需采用油基制剂，但传统油基载体（如凡士林）的透皮吸收效率很低。如何打造兼具药物稳定性与高透皮性的油基载体？POLA化学工业前沿研究中心的团队给出了创新答案——基于卵磷脂反向蠕虫状胶束（LRWs）的非水型油基制剂，相关研究成果已发表于《Biol. Pharm. Bull.》2024年第47卷。
研究背景
水溶性药物通常依赖含水分散体系（如乳液、乳膏）实现透皮递送，但部分药物在水中易降解，只能选择油基制剂。然而，传统油基载体（如凡士林）难以均匀分散水溶性药物，且药物透皮效率低下，无法满足用药需求。
卵磷脂反向蠕虫状胶束（LRWs）是由卵磷脂、极性化合物和油相三组分形成的高粘弹性体系。其三维网络结构能包裹大量油相，同时可增溶多种药物（如东莨菪碱、双氯芬酸、睾酮等），且已被证实能提升药物透皮吸收效率，是极具潜力的透皮载体。
此前LRWs多以水为极性化合物、正癸烷为油相，但水会影响药物稳定性，正癸烷在皮肤制剂中应用有限。本研究的创新点是：选用皮肤安全成分D（-）-核糖（RI）和甘油（GL）替代水作为极性化合物，采用皮肤制剂常用的液体石蜡（LP）和肉豆蔻酸异丙酯（IPM）作为油相，构建非水型LRWs载体，同时以6-羧基荧光素（CF）为水溶性药物模型，系统探究其流变特性与透皮机制。
实验设计
1. 材料与制剂制备
• 成分：大豆卵磷脂（磷脂酰胆碱含量≥94.0%）为胶束基质，RI（RNA骨架糖）和GL（多元醇）为极性化合物，LP和IPM为油相，CF（分子量376，log P=-3.5）为水溶性药物模型，DiI（高亲脂性荧光染料）为油相示踪剂。
• 制剂设计：卵磷脂浓度固定为20%，CF和DiI浓度均为0.1%，通过调整极性化合物浓度（GL 1.0%-5.6%、RI 0.1%-5.2%）构建不同LRWs制剂，以凡士林（VA）为对照。
• 制备工艺：采用溶剂挥发法或直接混合法制备均一制剂，平衡后用于后续测试。
2. 测试方法
• 相态与稳定性验证：通过视觉观察、偏光显微镜和小角X射线散射（SAXS）确认LRWs形成，同时考察制剂在25℃下的长期稳定性（超过1年）。
• 流变学测试：采用旋转流变仪，分别在25℃（储存温度）和32℃（皮肤表面温度）下，测试复合粘度（η*）、储能模量（G'）和损耗模量（G''），分析制剂流变特性。
• 透皮性能评价：以猪耳皮肤为体外模型，向接受室中加入 1/15 摩尔 / 升、pH 值为 7.4 的磷酸盐缓冲液（PBS），实验过程中保持接受室温度为 32℃，并通过磁力搅拌器持续搅拌。向供给池中加入生理盐水，20 分钟后使用ASCH AS-TZ1经皮电阻测试仪测定皮肤阻抗。由于水溶性药物在低阻抗皮肤中的渗透率较高，因此本研究仅采用皮肤阻抗大于 10 kΩ・cm² 的数据，采用Franz扩散池法，通过HPLC检测受体液中CF浓度，评估透皮效率；结合共聚焦显微镜观察皮肤横截面，追踪CF（绿色荧光）和DiI（红色荧光）的渗透路径。
ASCH AS-TZ1经皮电阻测试仪
• 毛囊渗透模拟：采用70μm孔径聚丙烯（PP）滤膜模拟毛囊结构，通过DiI渗透量评估载体毛囊渗透能力。
研究发现
1. 非水型LRWs的构建与稳定性
• 相态验证：SAXS测试显示，所有制剂的中间q区域斜率为-1，符合圆柱形胶束特征，证实RI/GL-LP/IPM体系均能形成LRWs。偏光显微镜观察表明，LRWs能均匀增溶CF，储存1年无晶体析出，而凡士林对照组中可见明显CF晶体。
• 形成范围：LP为油相时，GL（1.0%-2.4%）和RI（0.1%-2.4%）可形成LRWs；IPM为油相时，形成范围更广（GL 3.0%-5.6%、RI 2.0%-5.2%），且制剂流动性更高。
2. 流变学特性
LRWs的流变特性呈现温度依赖性，匹配制剂应用场景：
• 25℃（储存温度）：LRWs表现为中等粘度（GL2.4LP约4 Pa·s、GL5.6IPM约3 Pa·s、RI3.0IPM约36 Pa·s），呈半固态，便于储存和取用。
• 32℃（皮肤温度）：所有LRWs的粘度显著下降，且粘性成分（G''）占主导，呈现液体特性，利于渗透皮肤微观结构（如皱纹、毛囊）。
• 对比凡士林：凡士林在25℃和32℃下均以弹性成分（G'）为主，粘度高且不易流动，透皮能力受限。
3. 体外透皮实验
• 透皮效率：24小时累计透皮量显示，GL5.6IPM（131±130 ng/cm²）显著高于凡士林（17.2±11.3 ng/cm²）、GL2.4LP（3.97±0.80 ng/cm²）和RI3.0IPM（32.0±23.4 ng/cm²）。
●: VA, ◇: GL2.4LP, □: GL5.6IPM, △: RI3.0IPM. Each point represents the mean ± S.D. (n = 6–8). a) Significant difference relative to VA, GL2.4LP and RI3.0IPM ( p<0.05) . b) Significant difference relative to VA and GL2.4LP （p<0.05)
• 皮肤滞留量：RI3.0IPM的皮肤内CF含量最高，GL5.6IPM次之，均显著高于凡士林和GL2.4LP；而GL5.6IPM的透皮总量（皮肤滞留+受体液渗透）与RI3.0IPM相当，且显著高于其他制剂。
4. 渗透路径
共聚焦显微镜观察揭示了LRWs的透皮机制：
• 凡士林和GL2.4LP：仅在角质层观察到微弱荧光，药物渗透有限。
涂抹后 24 小时通过共聚焦显微镜观察到的皮肤样本横截面
• GL5.6IPM和RI3.0IPM：在角质层、表皮和真皮均检测到强荧光，且毛囊内可见CF和DiI共定位，证实药物通过“角质层扩散+毛囊渗透”两种途径透皮。
• 渗透机制：IPM作为皮肤渗透促进剂，不仅能调节LRWs流变特性，还能与毛囊内皮脂相互作用，促进载体深入毛囊，提升透皮效率。
渗透研究前的皮肤阻抗与24小时内CF渗透量之间的关系。该图包含所有样本的数据，包括因皮肤阻抗较低（低于10 kΩ・cm² ）而未纳入分析的样本。使用VA和GL2.4LP时，无论皮肤阻抗如何，仅观察到少量CF渗透；而对于以IPM为油相的LRWs（即GL5.6IPM和RI3.0IPM），在皮肤阻抗低于 10kΩ・cm² 的样本中，观察到了较高的CF渗透量。皮肤样本中CF的含量也呈现出类似关系。
实验结论
本研究成功构建了以RI/GL为极性化合物、LP/IPM为油相的非水型LRWs载体，解决了水溶性药物在油基制剂中的增溶与稳定性问题，且展现出优异的透皮性能：
1. LRWs在25℃下呈半固态（便于储存），32℃下粘度下降（利于透皮），流变特性适配透皮给药需求。
2. IPM作为油相时，LRWs的透皮效率最优，药物通过角质层和毛囊两种途径渗透，其效果与IPM和皮脂的相互作用密切相关。
3. LRWs能长期稳定增溶水溶性药物，储存1年无晶体析出，安全性高（成分均为皮肤友好型）。
该研究为水溶性药物的油基透皮制剂开发提供了新方案，尤其适用于水不稳定型水溶性药物。未来，LRWs载体有望广泛应用于外用药物，化妆品等领域，为透皮给药技术的发展注入新动力。
参考文献
1. Miyasaka Y, Hashizaki K, Shibasaki K, Fujii M, Taguchi H. Rheological Properties and Composition Affecting the Skin Permeation of a Model of a Hydrophilic Drug in Lecithin Reverse Wormlike Micelles. Biol Pharm Bull. 2024;47(1):245-252. https://doi.org/10.1248/bpb.b23-00704
2. Imai M, Hashizaki K, Yanagi A, et al. Skin Permeation of Testosterone from Viscoelastic Lecithin Reverse Wormlike Micellar Solution. Biol Pharm Bull. 2016;39(4):532-539.
https://doi.org/10.1248/bpb.b15-00750
