人体内的细胞时刻在“对话”——通过信号传递，告知邻近细胞何时生长、修复损伤或对抗感染。当这些信号出现失真时，便可能引发疾病。但传统算法仅能捕捉细胞间的表面联系，难以确证信号是否真正驱动疾病进程；大语言模型虽具备推理能力，但直接面对高维组学数据又常产生逻辑偏差。两者之间的鸿沟，正是目前空间组学分析向机制发现转化的核心瓶颈。
2026年5月11日，美国休斯顿卫理公会研究所Stephen T. C. Wong团队与贝勒医学院Xiang H.-F. Zhang团队在国产神刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了一项研究，提出了一种名为iS2C2的协同智能平台。该平台将底层细胞通讯定量算法与大语言模型相结合，能够破译人体内细胞的通讯机制，有望助力阿尔茨海默病和癌症等复杂疾病的机制研究和疗法开发。
01研究方法
iS2C2平台包含两大组件。
一是S2C2通讯模型，输入单细胞与空间转录组数据，连续建模配体-受体互作及下游信号并量化显著性，同时利用基础模型突破低测序覆盖度限制。
二是大语言模型，经提示工程引导，将S2C2结构化输出转化为候选信号轴与机制假说。平台还同步内置药物预测模块。
02研究结果
01 平台如何工作：算法与AI的协同设计
为避免大语言模型直接处理高维噪声组学数据时出现推理偏差，研究团队设计了一套结构化交互架构。底层算法S2C2首先对组学数据进行降维与特征提取，将配体-受体互作及下游信号分支转化为结构化的中间表征。随后，通过少样本学习与思维链提示策略，引导大语言模型在特定疾病背景下进行多步逻辑推理。
在双盲测试中，这一协同架构显著提升了临床专家对模型输出的置信度评分。相比传统单向分析流程，该框架在约束推理边界、自动生成具有生物学连贯性的因果假说方面表现出更高的稳健性。
图1 iS2C2协同智能平台的整体工作流程：从单细胞/空间转录组输入，经S2C2算法预测细胞通讯，再由大语言模型生成可验证的机制假说
S2C2算法本身也进行了针对性重构。它整合了多套权威数据库，构建了连续的细胞内信号传导有向图，并通过置换检验判定下游通路的统计显著性。
针对单细胞与空间组学中常见的低测序覆盖度问题，平台引入scGPT基础模型进行深度学习与数据扩增——即使在高达80%的模拟基因缺失率下，仍能稳健恢复核心交互对与通路信号分支。此外，平台内置的药物发现模块可调用公共药理数据库为后续靶向干预提供候选小分子药物。
图2 S2C2算法的设计、可解释性与扰动敏感性，及其与常规细胞通讯推断方法的对比
02 在神经退行性疾病中的应用与验证
为检验平台的临床发现能力，研究团队对阿尔茨海默病患者前额叶皮层的单核转录组数据进行了二次解析。iS2C2预测出星形胶质细胞分泌的CSF1配体与神经元表面的CSF1R受体之间存在最显著的通讯互作，且该信号由PI3K和AKT通路直接介导。
在随后的体外共培养与体内实验中，通过基因工程手段靶向阻断该互作轴后，神经元应对氧化应激的能力显著受损，异常蛋白聚集并启动凋亡级联反应。这些结果确认了该通讯网络在病理演进中的关键调控地位。
图3 基于资深领域专家结构化盲测，对iS2C2大模型假设的准确性、可重复性与可解释性评估
03 在癌症骨转移微环境中的机制解析与药物预测
平台还被应用于肺癌骨转移定植模型。分析显示，播散性肿瘤细胞向骨髓间充质干细胞发出的通讯网络极为活跃。进一步的转录调控分析表明，间充质干细胞中N钙黏蛋白的异常上调受到WNT和NTF3信号通路的双重协同驱动。
基于此，iS2C2预测小分子他莫昔芬可作为潜在干预药物。后续的机制验证与动物体内药效学实验全面证实了该预测：系统性给予他莫昔芬后，播散性肿瘤细胞在骨髓中的定植效率与后续扩增体积均被显著抑制。
图4 iS2C2在阿尔茨海默病与癌症骨转移中的机制解析与验证
03研究总结
总体而言，iS2C2协同智能平台系统整合了细胞通讯定量推断算法与大语言模型的逻辑推理能力。通过高效的特征提取、低覆盖度表达谱重构，以及严格的专家盲测与体内外模型验证，研究团队证实了平台自主预测的细胞通讯转导轴及干预靶点具有真实的生物学功能。这一技术架构有效跨越了高维组学计算与生物学机制验证之间的转化壁垒，展示了生成式人工智能协同定量算法在自动化机制发现中的应用价值。
云舟生物为本研究提供了shRNA敲低慢病毒载体，用于分别在星形胶质细胞和神经元细胞中选择性敲低配体和/或受体编码基因。
