免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）的难点，并不只是把血小板暂时升上去，而是如何控制持续攻击血小板的异常免疫反应。
近日，《Cell》的研究报道“mRNA-encoding CD19-targeting T cell engager for refractory immune thrombocytopenia”，提供了一种不同于抗体药物和CAR-T细胞治疗（CAR-T cell therapy）的思路：利用脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）递送mRNA，让人体在体内产生靶向CD19×CD3的T细胞连接器（T cell engager, TCE），从而深度清除B细胞。
在3例难治性继发性ITP患者中，这种名为ABO2203的治疗实现了快速、深度的B细胞清除，并伴随持续6个月的血小板恢复。
这项工作的意义，并不只是“3个人治疗后血小板升高”。更值得关注的问题是：能否用mRNA改变T细胞连接器的药代动力学，并以一种相对可控的方式，实现接近细胞治疗深度的免疫重塑？
难治性ITP的问题，不只是“血小板太少”
ITP是一种自身免疫性疾病。免疫耐受被破坏后，针对血小板的自身抗体以及异常免疫细胞共同参与血小板破坏，同时还可能影响巨核细胞生成血小板。
临床上可以使用糖皮质激素、血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA）、利妥昔单抗（rituximab）、BTK抑制剂等治疗。但研究指出，糖皮质激素减量以后，能够维持应答的患者只有约20%～40%。对于反复复发或者多线治疗效果不佳的患者，问题逐渐从“怎样提高血小板”转变为另一个更根本的问题：
能不能把维持自身免疫反应的B细胞系统进行一次足够深的重塑？ |
这也是近年来CAR-T进入自身免疫病领域的重要逻辑。
CD19 CAR-T可以非常深地清除B细胞，但代价也很明显：需要进行细胞采集、体外改造、扩增、回输，通常还需要淋巴细胞清除预处理，并需要面对细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）等问题。
于是，一个很自然的问题出现了：
如果不制造CAR-T，能不能暂时借用患者自己的T细胞，完成类似的B细胞清除？ |
T细胞连接器正是其中一种方案。
ABO2203做的不是改造T细胞，而是让体内持续产生“连接器”
ABO2203本质上是一种mRNA-LNP药物。
它携带的mRNA编码一个约67 kDa的蛋白P4107。P4107包含三个功能模块：一端通过抗CD19单链可变片段（single-chain variable fragment, scFv）识别B细胞；另一端通过抗CD3 scFv连接T细胞；此外还有一个抗人血清白蛋白（human serum albumin, HSA）结构域，用于延长蛋白在体内的半衰期。
换句话说，P4107把CD3阳性的T细胞和CD19阳性的B细胞拉到一起，使T细胞能够杀伤B细胞。
这里需要区分一个容易混淆的概念。
ABO2203并不是把mRNA送入T细胞、把T细胞改造成CAR-T。 它利用mRNA在体内表达可分泌的T细胞连接器蛋白。因此治疗效果依赖的是“短暂表达一个蛋白”，而不是永久改变患者免疫细胞的基因组。 |
在体外实验中，研究人员使用6例系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）患者的外周血单个核细胞（PBMC），发现P4107可以剂量依赖性地清除B细胞，同时提高CD3⁺CD69⁺ T细胞比例。
动物实验进一步显示，单次皮下注射ABO2203后，15 μg/kg和50 μg/kg组小鼠的外周B细胞均明显下降，最低点出现在第3天；15 μg/kg组的B细胞降低可以维持至第10天，50 μg/kg组可以维持至第15天。更重要的是，B细胞清除并不局限于外周血，在骨髓、脾脏等组织中也观察到了明显减少。
这为后面的临床结果埋下了一个重要线索：决定这类治疗效果的，可能并不是外周血里的B细胞降了多少，而是组织中的B细胞储存库能否被足够深入地清除。 |
mRNA最有意思的地方，可能不是“能表达蛋白”，而是改变了暴露曲线
传统蛋白类TCE有一个药理学上的难题。
药物直接进入体内后，血药浓度可能快速升高；而T细胞突然大规模激活，会增加细胞因子释放的风险。因此，一些TCE需要采用阶梯式给药（step-up dosing）甚至持续静脉输注。
ABO2203试图换一种方式：先注射mRNA-LNP，再由体内逐渐产生P4107。
在小鼠中，与直接给予P4107蛋白相比，ABO2203产生的P4107达到峰值浓度的时间（Tmax）延长到约24小时，峰值浓度（Cmax）更低，但总体药物暴露量，即药时曲线下面积（area under the curve, AUC）相近。同时，IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-2等多种细胞因子的释放水平更低。
到了人体中，这一药代动力学特点更加明显。
首次120 μg给药后，P4107平均Cmax为2.8 ng/mL；进入480 μg剂量阶段后，第一次、第二次480 μg给药后的平均Cmax分别达到50.5和92.2 ng/mL。平均Tmax约为5天，有效半衰期约8天。 |
因此，ABO2203的设计逻辑并不是单纯追求“表达更多蛋白”，而是试图形成一个上升更缓慢、维持时间更长的TCE暴露过程。
这可能是理解其安全性和B细胞清除深度的关键之一。不过需要强调，目前临床样本只有3例，尚不能据此证明这种药代动力学设计一定能够降低CRS风险。
三位患者：B细胞接近归零之后，血小板发生了什么？
研究重点分析了3名35、46和48岁的女性患者，分别患有SLE、干燥综合征（Sjogren's syndrome, SS）和抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）相关的继发性ITP，而且此前均接受过多种治疗。
三个人的共同特征，是B细胞清除得非常深。
第一位患者的外周CD19⁺ B细胞从21.626 cells/μL下降到第7天的0.039 cells/μL，到第14天降至0.000 cells/μL，并维持到第3个月。
第二位患者基线为184.653 cells/μL，第6天已经降至0.059 cells/μL，从第9天至第4个月维持完全清除。
第三位患者基线为69.488 cells/μL，第7天达到完全清除，并维持至第3个月。
更加值得注意的是骨髓。
第二和第三位患者治疗前骨髓中CD19⁺ B细胞分别占淋巴细胞的15.8%和15.1%，治疗后分别在第2个月和第3个月降至0.0%。也就是说，这并不只是一次“外周血B细胞减少”。
随后出现的是血小板恢复。
3例患者均在1个月内达到完全应答（complete response, CR），并持续至6个月随访。 |
第一位患者筛查时血小板只有22×10⁹/L，第9天升至111×10⁹/L，第1个月达到288×10⁹/L，此后一直维持在100×10⁹/L以上。
第二位患者从23×10⁹/L升至第9天的90×10⁹/L，中间在停用西罗莫司后出现明显波动，并短期使用了海曲泊帕和重组人血小板生成素，随后第1个月升至128×10⁹/L，并维持至6个月。
第三位患者第9天血小板已经达到151×10⁹/L。
与此同时，三名患者的基础自身免疫病活动指标也出现不同程度改善，包括SLEDAI-2K、ESSDAI和GAPSS下降，一些自身抗体水平也随之降低。
如果治疗目的只是短期提高血小板，为什么血小板恢复能够持续到B细胞开始重新出现之后？ |
答案可能藏在新出现的B细胞“是谁”里面。
比血小板上升更值得关注的，是B细胞回来以后“换了一批人”
治疗后B细胞并不会永久消失。
第一和第三位患者在第4个月开始出现B细胞重建，第二位患者在第5个月开始重建。
但新出现的B细胞组成与治疗前并不相同。
研究人员结合流式细胞术、单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）和单细胞B细胞受体测序（single-cell BCR sequencing, scBCR-seq）分析免疫系统变化。
整个单细胞分析共获得160,737个高质量细胞，并进一步分析了1,885条配对BCR序列。
治疗之前，可以看到多个扩增的BCR克隆，尤其集中在浆细胞和记忆B细胞群体中，提示存在抗原驱动的克隆扩增。治疗以后，这些扩增克隆大幅减少；在研究人员分析的样本中，治疗前后没有发现共享的BCR克隆型。
与此同时，重新出现的B细胞以过渡型B细胞（transitional B cell）和初始B细胞（naive B cell）为主，而记忆B细胞、双阴性B细胞以及浆母细胞数量仍然较低。免疫球蛋白重链类型也从治疗前更多的IGHG/IGHA，转向重建后的IGHM/IGHD，同时体细胞高频突变（somatic hypermutation, SHM）水平明显下降。
这些结果支持一种很有吸引力的解释：
ABO2203可能并非仅仅把B细胞数量压低，而是在深度清除原有B细胞群体后，让B细胞库从更早期、更初始的状态重新建立。 |
这也是研究中“immune reset”概念的重要依据。
但这里必须注意：
看到naive B细胞重新出现，并不等于已经证明自身免疫病被长期“重置”。 |
该研究也明确指出，这种结构上的B细胞更新，目前还不能证明保护性免疫功能已经完全恢复，更不能证明长期免疫耐受已经重新建立。
没有CRS，并不意味着这项治疗没有免疫学代价
3名患者没有出现CRS，也没有出现ICANS，所有治疗相关不良事件均为1～2级。
但这并不意味着深度B细胞清除没有代价。
3名患者都出现了1级发热和2级血小板下降，第二位患者还出现了2级白细胞减少。随着B细胞被清除，IgG、IgA和IgM也出现下降，患者发生了一系列轻度感染，包括上呼吸道感染、流感嗜血杆菌感染、支原体感染、流感病毒及军团菌感染等。
研究中记录的感染均为1级，并能够处理；第三位患者在第6个月还接受了20 g静脉注射免疫球蛋白，以预防严重感染。与此同时，研究未观察到有临床意义的CRS相关细胞因子升高，也没有出现由细胞因子导致的低血压或缺氧。
这提示未来开发此类疗法时，需要解决的并不是“B细胞清除得越深越好”，而是寻找一个更合适的平衡： 清除深度要足以打断致病性自身免疫反应，但持续时间又不能长到显著削弱正常体液免疫。 |
这可能是未来剂量设计和重复给药策略中最关键的问题之一。
这项研究最值得关注的，并不是“3例全部有效”
“3名患者全部达到完全应答”很容易成为最吸引眼球的数字，但如果只看到这个数字，反而容易高估研究结论。
这是一项首次人体概念验证（first-in-human proof-of-concept）研究。
从证据等级来看，3例患者、6个月随访，没有随机对照组，而且3个人恰好全部出现应答，因此目前甚至无法比较“应答者”和“无应答者”之间的生物学差异。
该研究也明确列出了这些局限：需要更大的患者队列、更长时间例如1年的随访，还需要分析淋巴结等更多组织；B细胞恢复后，基础自身免疫病是否再次活跃，也需要持续观察。
因此，目前更稳妥的结论并不是“ABO2203已经证明可以长期治疗ITP”。
这项研究提供的，是三个层层相扣的概念验证： mRNA可以在人体内持续产生具有药理活性的T细胞连接器；这种TCE可以实现外周血和骨髓层面的深度B细胞清除；B细胞重新建立时，其克隆和细胞组成发生了显著变化，并与持续的临床改善同时出现。 |
如果这些结果能够在更大的临床试验中重复，意义可能就不只局限于ITP。
因为CD19相关的致病性B细胞和自身抗体，还参与SLE、干燥综合征、系统性硬化症以及其他多种抗体介导的自身免疫病。
届时，mRNA-LNP的角色也可能发生变化：它不再只是“疫苗技术”，而可能成为一种在体内短暂、可重复地产生复杂生物药的药物平台。
或许这才该研究留下的更值得继续关注的问题：
未来的部分生物药，会不会不再主要依赖工厂生产完整蛋白，而是把一段经过设计的mRNA交给人体，在限定的时间内完成药物生产？ |
ABO2203还远没有给出最终答案，但它已经提供了一个值得认真验证的临床样本。
参考文献
Wang M, Liu T, Dai Q, Teng J, Wu Y, Jia J, Meng J, Ma Y, Shi H, Cheng X, Liu H, Su Y, Ye J, Chi H, Zhou Z, Sun Y, Wu Y, Chen J, Yin W, Gao P, Song W, Lin R, Ying B, Yang C, Hu Q. mRNA-encoding CD19-targeting T cell engager for refractory immune thrombocytopenia. Cell. 2026 Sep 18:S0092-8674(26)01012-3. doi: 10.1016/j.cell.2026.08.039. Epub ahead of print. PMID: 42759514.
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