人类中核因子I（NFI）的异常表达与严重的脑畸形相关，但其潜在机制仍知之甚少。
2026年9月18日，清华大学时松海、李寅青、美国辛辛那提市辛辛那提儿童医院Jason Tchieu共同通讯在Neuron（IF=16.9）在线发表题为“Temporal regulation of progenitor lineage progression and output by NFIs underlying human neocortical malformation”的研究论文。该研究表明，NFIs作为进化保守的全局时序调控因子，双向控制RGP谱系进展的速度及随之而来的新皮层发育过程中后代产出，为NFI突变相关的人类脑畸形提供了直接见解。
新皮层是大脑中最复杂的部分之一，由数量极其庞大的多样化神经元和胶质细胞组成。神经祖细胞的适当谱系进展和寿命从根本上决定了神经系统中神经细胞的数量和多样性。神经祖细胞谱系进展和寿命这一复杂过程的破坏可导致脑畸形，包括小头畸形和大头畸形等各种结构异常，导致发育迟缓和智力障碍。
值得注意的是，越来越多的证据已将核因子I（NFI）转录因子（TFs）家族与人类脑畸形联系起来。三个NFI家族成员（NFIA、NFIB和NFIX）在发育中的中枢神经系统中大量表达。NFI缺乏与头围增大和多小脑回相关，而NFI重复与小头围相关。此外，多种NFI无义或移码突变已被发现与脑异常相关。虽然遗传证据令人信服，但将NFI异常表达与脑畸形联系起来的机制仍知之甚少。
NFI作为皮质发育中RGP谱系进展速率和寿命的总体时间调节因子概述（图源自Neuron）
在此，研究人员表明NFIs调控径向胶质祖细胞（RGPs）的广泛谱系进展和寿命，从而双向控制新皮层发育。携带模拟患者NFI突变的人脑类器官表现出表达水平依赖性的RGP时序发育双向损伤，与患者表型一致。在小鼠模型中，选择性去除NFIs导致RGP谱系进展和寿命显著延长、后代产出过多以及皮层过度生长和异常折叠，而NFIs过表达则加速RGP谱系进展，导致发育阶段依赖性的多种神经后代早熟产生。
此外，NFIs表现出正向自身调节和表达逐步增加，并调控支撑RGP谱系进展的不同时序特异性靶标。这些结果表明，NFIs作为进化保守的关键全局时序调控因子，调控RGP谱系进展和新皮层发育。
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